IGF-1

NOVEMBRE 2008 - L’IGF-1 NON HA EFFETTI BENEFICI SUI PAZIENTI CON SLA

Non ci sono evidenze che la somministrazione sottocutanea del fattore di crescita dell’insulina di tipo 1 IGF-1 ricombinante umano abbia effetti benefici sui pazienti con Sclerosi Laterale Amiotrofica.
Questa la conclusione emersa dal  trial clinico condotto negli ultimi due anni negli Stati Uniti dall’equipe del prof. Sorenson  ( Mayo Clinic di Rochester - Minnesota) e presentato al 19th International Symposium on ALS/MND svoltosi dal 3 al 5 novembre 2008 a Birmingham, in Inghilterra.
L’equipe del prof. Sorenson ha completato  un trial multicentrico, supportato dal National Institute of Healt per indagare l’efficacia dell’IGF-1 sottocutaneo nel rallentamento della progressione della SLA. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato. L’obiettivo primario dei ricercatori era determinare se la somministrazione sottocutanea di IGF1  portasse al rallentamento del grado di progressione della malattia in soggetti con SLA. L’altro obiettivo era determinare se l’IGF-1 sottocutaneo prolungasse la sopravvivenza o rallentasse nei pazienti  il deterioramento funzionale misurato attraverso i criteri proposti dalla scala ALSFRS-r.
Per due anni, trecentotrenta pazienti provenienti da venti centri medici sono stati randomizzati per ricevere 0,05 mg per chilogrammo del loro peso di ricombinante umano IGF-1  somministrato sottopelle due volte al giorno oppure placebo. La prima evidenzia misurabile era il valore della variazione del punteggio nel test manuale di funzionalità muscolare MMT. La seconda evidenzia misurabile includeva la sopravvivenza dei pazienti non trachoetomizzati e il valore della variazione del punteggio  nella scala di funzionalità ALSFRS-r.
Ebbene,  al termine del trial non sono emerse differenze nella misurazione dell’evidenza primaria e secondaria nei due gruppi di pazienti trattati. Il valore della variazione del punteggio nel test manuale di funzionalità muscolare MMT è cambiato  di 0,44 unità per mese nei pazienti trattati con l’IG1-1 e di 0,39 unità per mese nel gruppo placebo. L’analisi della sopravvivenza nei pazienti trattati ha dimostrato una sopravvivenza media di due anni in entrambi i gruppi di pazienti. Per quel che riguarda infine la misurazione dei livelli di funzionalità in base ai criteri ALSFRS-r, per il gruppo trattato con l’iGF-1 è stato registrato una variazione di 2,5 unità per mese mentre per il gruppo placebo di 2,2 unità per mese.
Ricordiamo che i precedenti trials clinici sull’uomo con l’IGF-1 nella sclerosi laterale amiotrofica erano stati inconsistenti. Uno studio su molti pazienti condotto in Nord America aveva suggerito un effetto benefico misurabile con i criteri di Appel mentre un altro studio su molti pazienti condotto in Europa  non aveva mostrato benefici.

leggi l'abstract [ e ] del trial condotto dal prof. Sorenson  è pubblicato sulla rivista scientifica Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2008 (Suppl. 1); volume 9; Ottobre 2008; pp.45-46.

Nel Febbraio 2008 AssiSLA ha scritto a vari istituti di ricerca americani che stanno conducendo la sperimentazione sull'IGF-1 per la SLA. Riportiamo qui di seguito il testo della lettera e le risposte più rappresentative fra quelle pervenuteci (con traduzione a fronte).

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Dall'AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco due documenti su:

1. le prospettive di ricerca e trattamento per i pazienti SLA con le molecole IGF1 e IGF1-BP3
2.  il documento tecnico redatto dal Gruppo di Lavoro Sottocommissione Sperimentazione Clinica relativamente allo stato dell'arte di IGF1 e SLA

Considerate le numerose richieste di informazioni e di chiarimenti pervenuteci riguardo all’utilizzo della molecola IGF-1 nella Sla, anche a seguito delle vicende che hanno coinvolto diversi ammalati italiani che si sono rivolti ai Tribunali per ottenere il riconoscimento del diritto alla cura con tale molecola sperimentale, riteniamo opportuno fornire notizie riguardo agli studi che sinora sono stati effettuati sull’IGF-1 nel mondo e sull’attuale stato dell’arte delle sperimentazioni di cui è oggetto questa molecola.

Al momento sull'IGF1 sono stati effettuati i seguenti studi:
- Il primo studio americano di Lai et Al - Effetto dell'IGF-1: Ricombinante umano sulla progressione della SLA. Studio controllato con placebo, del 1997, pubblicato sulla rivista "Neurology". Tale studio dimostrava un modesto, ma clinicamente significativo, rallentamento della progressione dei sintomi della SLA, concludendo che erano necessari ulteriori studi per comprendere meglio i meccanismi di questo effetto terapeutico.
- Il secondo studio europeo di Borasio et Al - Studio controllato con placebo dell'IGF-1 nella SLA del 1998 e pubblicato anch'esso su "Neurology". Le conclusioni degli autori di questo studio erano le seguenti: lo studio europeo non ha mostrato un beneficio significativo dell'IGF-1 sulla progressione della SLA.
Tali studi furono effettuati con la somministrazione per via sistemica (sottocutanea) del farmaco.
A questo punto sia la FDA che l'EMEA (i due enti regolatori americano ed europeo) non hanno ritenuto tali dati sufficienti per approvare l'uso dell'IGF-1 nella SLA e hanno richiesto un ulteriore studio per verificarne l'efficacia. Un terzo studio è stato in realtà eseguito in Giappone, ma non è mai stato pubblicato.

Una revisione sistematica complessiva dei due studi è stata pubblicata nel 2002 sul COCHRANE DATABASE (di Mitchell, Wokke e Borasio). La conclusione di tale revisione fu la seguente: "I revisori considerano la qualità metodologica degli studi insoddisfacente, con un elevato rischio di errore. [...] L'elevato numero di pazienti trattati con IGF-1 che hanno presentato disturbi nella sede dell'iniezione sottocutanea (circa 30%) potrebbe aver rotto la cecità per il ricercatore curante [...]. L'efficacia dell'IGF-1 nella SLA rimane non provata. Vi è una chiara indicazione che il farmaco potrebbe essere modestamente efficace, ma i risultati disponibili non permettono di trarre una valutazione definitiva [...]. I revisori ritengono molto importante che siano eseguiti ulteriori studi sull'IGF-1 nella SLA per fornire risposte definitive a queste incertezze."

Nel 2005 fu pubblicato su “Neurol. Res.” (2005, Oct; 27) un lavoro di Nagano I. del Dipartimento di Neurologia dell’Università di Okayama, sui benefici legati alla somministrazione per via intratecale dell’IGF-1 in nove pazienti Sla. Alcuni di essi furono randomizzati per ricevere alte dosi di IGF-1, altri per ricevere basse dosi della stessa molecola ogni due settimane per un totale di 40 settimane.
I pazienti trattati con le alte dosi mostrarono un modesto ma significativo effetto benefico senza l’evidenza di importanti effetti collaterali. Gli autori conclusero evidenziando la necessità di ulteriori studi con campione più numeroso per confermare l’efficacia ed ottimizzare il dosaggio della molecola.

Negli Stati Uniti e' attualmente in corso uno studio clinico di fase III sulla somministrazione dell’ IGF-1 per via sottocutanea che coinvolge 20 centri ed è coordinato dal Dr. Eric Sorenson del Mayo Medical Center in Rochester. Lo studio è co-finanziato dall’Alsa (Amyotrophic Lateral Sclerosis Association).

I risultati sono attesi entro il 2007 e potranno finalmente fornire una risposta definitiva sulla sicurezza e sull'efficacia del farmaco nella SLA.

In Italia, al momento attuale, per poter ottenere la molecola IGF-1 si deve, dietro prescrizione del neurologo curante, ricorrere al cosiddetto “uso compassionevole”. Tale procedura è normata dalla L. 23 dicembre 1996/ n. 648 e dal successivo Decreto del Ministero della Salute dell’8 maggio 2003.

L’Aisla da tempo ha richiesto all’on. Livia Turco, Ministro per la Salute, al Prof. Enrico Garaci, Presidente della Commissione Ministeriale Sla, e al Prof. Nello Martini, Direttore Agenzia Italiana del Farmaco, una chiara e precisa posizione sull’IGF-1 per definire in maniera omogenea l’autorizzazione al suo uso compassionevole per pazienti con Sla, non lasciando più al singolo Tribunale la decisione in merito. Datata 14 settembre 2006 è pervenuta alla nostra Associazione una lettera a firma del Dr. Carlo Tomino, Direttore Sperimentazione Clinica dell’Aifa, in cui viene comunicato che le nostre richieste saranno sottoposte alla prima riunione utile della Sottocommissione Sperimentazione Clinica e della Commissione Tecnico-Scientifica dell’AIFA.

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Che cos'è?

IGF-1 è l'abbreviazione del fattore di crescita insulino-simile-1 (insulin-like growth factor-1).
È considerato il fattore di crescita più potente, manifestando aspetti in comune con l’ormone della crescita.
Prodotto dal fegato, stimola fisiologicamente la proliferazione delle cellule nelle fasi dello sviluppo, della riparazione e del ricambio tessutale.
Può essere prodotto in modo autocrino anche dalle cellule tumorali, che lo utilizzano per aumentare la velocità di crescita.